01研究背景

吡唑在許多藥物中是關(guān)鍵的藥效基團。1969年從鏈霉菌中分離出的吡唑衍生物（1）具有廣譜抗病毒活性。多種重磅藥物塞來昔布（2，Celebrex），利莫那班（3，Acomplia），西地那非（4，Viagra）和近批準的肺癌藥物克唑替尼（5，Xalkori）具有吡唑亞結(jié)構(gòu)。

Figure 1具有吡唑結(jié)構(gòu)部分的化合物

目前已經(jīng)開發(fā)出許多用于合成吡唑方法。其中，通過肼與1,3-二羰基化合物或其替代物的環(huán)縮合反應直接吡唑較為常見（Scheme 1）。

由于存在商業(yè)供應的原料酮胺和肼使得knorr反應成為制備吡唑吸引力的方法之一。課題組在合成N-芳基吡唑6時深入研究了反應過程中的關(guān)鍵中間體。

傳統(tǒng)反應中經(jīng)重氮化反應、還原反應、縮合反應合成目標吡唑衍生物。此過程存在一些需要解決的問題：

1：化合物9由于合成過程中產(chǎn)生錫的氧化物分離純化困難

2：縮合過程形成咔唑異構(gòu)體，需柱層析純化；

3：高活性中間體重氮8和肼9小規(guī)模合成相對簡單，DSC顯示規(guī)模放大時存在很大安全隱患。

因此，課題組集中精力開發(fā)連續(xù)流以解決安全問題。

間歇反應轉(zhuǎn)化為連續(xù)反應

對每步反應進行探索，設計適合連續(xù)化的反應條件。

1：重氮鹽苯胺7在以下水溶液（NaNO2，HCl）或非水（t-BuONO，BF3·THF）條件反應很好。

2：SnCl2還原是反應過程中不可替代的，而重氮鹽化合物8直接進行還原會由于形成重氮鹽過程中雜質(zhì)導致還原收率很低。另外SnCl2使用產(chǎn)生的副產(chǎn)物導致反應后產(chǎn)生乳白混合物，不利于連續(xù)化實現(xiàn)，而強酸強堿條件氧化錫可溶解，但是不利于兩性化合物9和化合物6分離。

3：甲基保護的苯胺衍生物作為起始原料，具有更清潔的過程和更方便的肼15或吡唑16的分離。

根據(jù)做的這些研究，課題組設計出了適合連續(xù)化的合成路線圖 Scheme 3。

經(jīng)過優(yōu)化后連續(xù)合成流程圖如下

反應裝置包括1：兩臺具有無閥旋轉(zhuǎn)和往復功能的計量泵輸送原料，2：兩組不銹鋼T型混合器， 3：PTFE管式反應器，4：提供100PSI的自動壓力控制器，5：在線分離CSTR裝置，6：接收裝置。

此反應裝置運行兩次，800-1000 g的投料量，化合物6的總收率為 51-55％。

此反應在運行前需要遵循（1）使用的所有管道和配件在實驗溫度時應耐受更高的壓力。確保可以在承受高達250psi的壓力下無泄漏。（2）盡管安裝了自動背壓裝置，在100psi運行壓力下仍嚴密監(jiān)控設備的運行。（3）如果由于固體團聚而形成壓力，需立即用水進行沖洗且避免暴露在空氣中。

化合物15*轉(zhuǎn)化至吡唑16，除去水相，有機相用6N NaOH水溶液洗滌，濃縮。粗產(chǎn)物使用PhBCl2在甲苯中進行脫甲基得到吡唑終產(chǎn)物。

課題組實現(xiàn)了重要中間體吡唑的連續(xù)化多步合成，實現(xiàn)了間歇與連續(xù)化的轉(zhuǎn)化，提高了重氮中間體的合成安全性及公斤級規(guī)模的驗證試驗。

03總結(jié)

1. 課題組證實了連續(xù)流技術(shù)能夠?qū)崿F(xiàn)N-芳基吡唑衍生物。

2. 該連續(xù)流工藝的主要優(yōu)勢在于實現(xiàn)了間歇與連續(xù)化的轉(zhuǎn)化，提高了重氮中間體的合成安全性及公斤級規(guī)模的驗證試驗。

3. 經(jīng)過優(yōu)化后連續(xù)合成流程圖如下

反應裝置包括：1：兩臺具有無閥旋轉(zhuǎn)和往復功能的計量泵輸送原料，2：兩組不銹鋼T型混合器，3：PTFE管式反應器，4：提供100PSI的自動壓力控制器，5：在線分離CSTR裝置，6：接收裝置。

文章摘自：dx.doi.org/10.1021/op300209p | Org. Process Res. Dev. 2012, 16, 2031-2035 

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